Methylatie cyclus Vit.B12 en diverse B-vitaminen

De OTC vitaminen cyano- en hydroxocobalamine, foliumzuur en Vit.B6 zijn synthetische vormen of wel pseudo vitaminen deze inactieve vormen hebben geen biologische functie. Bij het niet goed functioneren van de methylatie cyclus is gebruik van deze inactieve vormen geen garantie voor een volledig herstel van deze cyclus wanneer deze inactieve vormen niet voldoende kunnen worden omgezet naar de biologische actieve vormen.
Enzymwerking functioneert niet altijd optimaal

Pseudo vitaminen en analogen verhogen wel de bloedwaarden ongeacht of er voldoende enzymwerking aanwezig is om deze pseudo vitaminen om te zetten naar de biologische actieve cobalamine vormen (methyl- en adenosylcobalamine), folaat vormen (THF en MTHF) en B6 (pyridoxal-5-phosphate kortweg P-5-P)

Zowel de gewone B12, foliumzuur en Vit.B6 bloedwaarde zegt weinig tot niets of er wel genoeg biologisch actieve vormen van deze B-vitamine(n) in de weefsels c.q. cellen aanwezig zijn.

Bij een gebrek aan foliumzuur en/of enzymgebrek kunnen omzet problemen in de methylatie cyclus ontstaan waardoor procentueel minder biologische actieve methyl- en adenosylcobalamine uit het aanbod cyano- hydrocobalamine injecties worden omgezet. Het verlies aan hoeveelheid niet bruikbaar B12 uit de B12 injectie via de urine zal groter zijn bij B12 patiënten met methylatie problematiek. Het grootste gedeelte aan B12 wat verloren gaat na plaatsen van een B12 injectie(s) wordt uitgescheiden in de eerste acht uur. Gemiddeld wordt aangenomen dat 30% van een hydroxocobalamine 1000 mcg injectie kan worden gebruikt.

Voor een optimale werking van de methylatie cyclus is een dagelijkse hoeveelheid aan biologische actieve B-vitaminen cruciaal. Door gebrek aan enzymwerking kan bij een aantal B12 patiënten diverse B-vitamine(n) o.a. B12 (cyano- en hydroxocobalamine), foliumzuur en/of Vit.B6 niet voldoende dan wel effectief (kunnen) worden omgezet naar de zogeheten biologisch actieve vormen.

Methyl- en adenosylcobalamine zijn onderdeel in de reeks van actieve B12 vitaminen deze cobalamine vormen vervullen een biologische werkzaamheid in het lichaam o.a. in de hersenen. Dit geldt eveneens voor o.a. tetrahydrofolaat (THF) en methyltetrahydrofolaat (MTHF) dat uit folaat rijke voeding kan worden gevormd mits er voldoende enzymwerking aanwezig is.

Vit.B6 in de voeding is overwegend aanwezig in drie vormen namelijk PN (Pyridoxine), PL (5 pyridoxal) en PM (pyridoxamine). Het grootste gedeelte van deze vitamine wordt in de lever omgezet naar PLP (P-5-P) de biologische actieve vorm van B6.

Methylatie cyclus (1,2)
De methylatie cyclus is een biochemische route benodigd in de vervaardiging van DNA, RNA, fosfolipiden – myelineschede van de zenuwen, neurotransmitters, bijnierhormonen en meer dan 100 enzymen. Een volledig functionele methylatie cyclus is nodig voor tal van detoxificatie reacties.

Methyl donoren zijn o.a. foliumzuur, betaine, methionine en S-adenosylmethionine (SAMe).

Methylerings afwijkingen kunnen de volgende problemen veroorzaken:
productie vermindering van diverse neurotransmitters — serotonine, melatonine en dopamine etc.productie vermindering van bijnierhormonen en meer dan 100 enzymen.verminderd vermogen van detoxificatie o.a. verhoogde c.q. schadelijke niveaus van homocysteine is het gevolg van hypo-methylatie. productie vermindering van cellulaire energie.
Methionine, SAMe, Homocysteine en de Methionine Cyclus (3)

Methionine is een essentieel zwavelhoudend aminozuur, het is de voorloper van diverse andere zwavelhoudende aminozuren o.a. homocysteine, cystathionine, cysteine en taurine.

De methionine cyclus — methionine wordt omgezet in SAMe, een universele methyldonor, deze stof is nodig voor tal van reacties in het lichaam. SAMe verliest zijn methylgroep en wordt SAH dat vervolgens wordt omgezet in homocysteine. Homocysteine wordt enerzijds terug omgezet (re-methylatie) naar methionine, hiervoor is methycobalamine en methyltetrahydrofolaat nodig, daarnaast wordt homocysteine onomkeerbaar in de transulfuration pathway omgezet naar andere zwavelhoudende aminozuren, o.a. cysteine, hiervoor is nodig de actieve vorm van Vit.B6 (P-5-P)

De vier betrokken hoekstenen in de methylatie cyclus zijn Methionine, S-adenosylmethionine (SAMe), S-adenosylhomocysteine (SAH) en Homocysteine (Hct)

Deze hoekstenen (onderstaand diagram) hebben betrekking op de regeneratie van methionine uit homocysteine, hiervoor is o.a. nodig het enzym methionine synthase en methylcobalamine

The role of the folate co-factors in the DNA cycle and the methylation cycle. The enzyme methionine synthase requires vitamin B12 as well as folate for activity. (4)

De folaat cyclus en homocysteine metabolisme. (5,6)

De biosynthese van methionine uit homocysteine, in hersenweefsel en ook in andere weefseltypen, heeft de verbinding methyltetrahydrofolate (MTHF) nodig. Om MTHF te vormen uit methylenetetrahydrafolate te vormen is het enzym methylenetetrahydrafolate reductase (MTHFR) nodig. Door zijn methylgroup aan homocysteine te doneren wordt MTHF omgezet in tetrahydrofolate (THF). Deze stof is betrokken bij de synthese van de aminozuren serine en glycine. Op hun beurt zijn deze aminozuren weer betrokken bij de biosynthese van purines en pyrimidines en deze zijn belangrijk(e) voor een stabiele DNA transcriptie. (DNA fidelity) Dit proces zet THF om in methylenetetrahydrofolate, hetgeen de folaat cyclus afsluit.

 Main Components of the Folate Biochemical Cycle. Abbreviations: DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylenetetrahydrofolate reductase.

Reactions:

Pathway 1:
Biosynthesis of nucleotides for incorporation into DNA and RNA;

Pathway 2:
Remethylation of homocysteine to form methionine (vitamin B12 serves as a coenzyme in this reaction);
3 – Methylation of substrates, including DNA, RNA, phospholipids, and proteins;
4 – MTHFR, which catalyzes the formation of 5-methylfolate needed for methylation reactions;
5 – Dihydrofolate reductase enzyme.

Methylatie cyclus stoornis
De relatie van Vit.B12 met het homocysteïne metabolisme is gelegen in de methyltetrahydrofolaat afhankelijke remethylering van homocysteïne onder invloed van het cobalamine afhankelijke enzym methionine synthase.

Een percentage B12 patiënten zijn niet in staat, door gebrek aan, dan wel onvoldoende, enzym werking, het aanbod inactieve cyano- en hydroxycobalamine om te zetten in voldoende actievemethyl-cobalamine en adenosyl-cobalamine en hiermee therapeutisch voordeel te halen.

Een uitgebreide omschrijving van methylcobalamine en adenosycobalamine is te lezen in het artikel: Vit.B12: niet alle cobalamine vormen zijn gelijk (7)en: Wanneer B12 smelt tabletten gebruiken naast de B12 injecties(8)

O.a. de volgende mogelijkheden kunnen van toepassing zijn bij een conversie “methylatie” probleem.

• Gebrek aan enzym om cyano-cobalamine om te zetten naar methyl-cobalamine ofwel
• adenosyl- cobalamine.
• Gebrek aan enzym om hydroxy-cobalamine om te zetten naar methyl-cobalamine ofwel
• adenosyl-cobalamine.
• Gebrek aan enzym om methyl-cobalamine om te zetten naar adenosyl-cobalamine.
• Gebrek aan enzym om adenosyl-cobalamine om te zetten naar methyl-cobalamine.
• Gebrek aan enzym om foliumzuur om te zetten naar methyl-folaat.
• Gebrek aan enzym om Vit.B6 om te zetten naar pyridoxal -5-phosphate (PLP).

Bij een methylatie probleem, zijn de cyano en hydro injecties praktisch ineffectief. Om dit probleem te omzeilen kun je bijvoorbeeld sublingaal B12 smelt tabl. als bypass gebruiken in je behandeling, om door ondervinding, d.m.v. verandering c.q. verbetering van de klachten, te ervaren of je aan dit profiel voldoet. Dit dienen dan wel smelt tabletten te zijn met de actieve co-enzym vormen van vitamine B12, dus methylcobalamine en adenosylcobalamine smelttabletten.

Let wel gebruik van beide B12 smelt tabl. zijn in de eerste plaats geen vervanging van de hydroxocobalamine injecties. Bij onvoldoende respons op het maatkostuum van hydroxocobalamine injectie behandeling is dagelijks aanvullend gebruik van beide direct biologische actieve B12 smelt tabl. een serieuze optie. Hydroxocobalamine smelt tabletten gebruiken als optie is zinloos — weg gegooid geld en dure urine.

De essentie bij B12 patiënten met methylatie problemen dan wel onvoldoende enzymwerking is het verkrijgen van een “saturated equilibrium” aan biologisch actieve B12 dagelijks in het bloed — dan wel in de weefsels iedere dag voor onderhoud en herstel.

De folaat trap

Een bekend hypothese bij methylatie problematiek is de wel zogeheten “folate trap” waarbij eennormaal of verhoogd foliumzuur gehalte in het bloed wordt gemeten en het beschikbare foliumzuur als het ware vast zit — veroorzaakt door een Vit.B12 deficiëntie.

Een gewone standaard foliumzuur bloedwaarde is van generlei waarde bij een zogeheten folaat trap de arts zal een foliumzuur waarde binnen het referentie waarde gebied of zelfs bij een verhoogd niveau door foliumzuur suppletie gebruik als normaal  interpreteren. Diverse artsen houden geen rekening met de mogelijkheid van deze zogeheten “folate trap” waarbij er wel degelijk eenfunctioneel foliumzuur tekort aanwezig kan zijn.

Een manier om een “folate trap” als het ware aan de gang te krijgen is geen extra foliumzuur suppletie gebruiken dit zal de foliumzuur waarde in het bloed alleen verhogen en leiden tot een ongewenst percentage ongemetaboliseerd foliumzuur in het bloed, wat de foliumzuur bloedwaarde ongunstig doet stijgen en vervuilt — terwijl een functioneel foliumzuur tekort nog steeds van toepassing kan zijn.

De capaciteit om synthetisch foliumzuur in het lichaam om te zetten is gelimiteerd. Er zijn aanwijzingen dat ongemetaboliseerd foliumzuur — dat geen fysiologische functie vervuld — de NK cell activiteit (Natural Killer cell activity) verlaagd. Deze NK cellen zijn van belang voor het goed functioneren van je immuun systeem. Een verlaging in NK cellen betekent in wezen een verminderde werking van je immuun systeem.

Sowieso is het van belang niet meer foliumzuur te gebruiken dan strikt noodzakelijk. Bacteriën, parasieten en kankercellen consumeren o.a. foliumzuur en ijzer voor: DNA, celdeling, celgroei, te veel foliumzuur zorgt dus voor in stand houden dan wel uitbreiden van de bacterie soort. Folaat in het voedsel is geen probleem.

Als bypass is methylfolaat suppletie gewenst om de folaat cyclus op gang te brengen zodat methyltetrahydrofolaat (MTHF) zijn methyl groep kan doneren aan de hydroxocobalamine zodat methylcobalamine kan worden gevormd en alsnog de methylatie cyclus kan worden hersteld.

Folaat  –>  DHF –> THF <–> MethyleneTHF  –> MethylTHF

De omzetting van methylene-THF naar methyl-THF is een onomkeerbaar proces en het enzym MS (methionine synthase) is de enige ontvangende partij van methyl-THF. MS katalyseert de reactie tussen methyl-THF en homocysteine om zodoende beiden terug te recyclen tot THF en methionine, voor deze reactie is methyl-B12 benodigd als cofactor. Een B12 deficiëntie veroorzaakt  een vastzetten van folaat in de vorm van methyl-THF en veroorzaakt daarmee een tekort aan de andere THF derivaten die benodigd zijn bij DNA synthese.

Folaat cyclus

De Vit.B12 deficiëntie kan een gevolg zijn van het gebrek aan het DHFR enzym, of het blokkeren hiervan door medicatie gebruik, (o.a. bepaalde soorten antibiotica of methotrexaat) dit enzym is nodig om folaat uit voeding of foliumzuur suppletie te kunnen omzetten naar THF en uiteindelijk MTHF in de folaat cyclus.

Foliumzuur is voor het lichaam niet bruikbaar, behalve wanneer het synthetisch product door het enzym dihydrofolaat reductase (DHFR) is omgezet naar tetrahydrofolaat (THF)

In de pathway van de folaat cyclus zijn acht folaat vormen van toepassing — ieder met zijn specifieke functies die van belang zijn in diverse processen in het lichaam.

Folaat uit de voeding en synthetisch foliumzuur aanwezig in tal van verrijkte voedingsmiddelen (o.a. in ontbijtgranen) en supplementen wordt omgezet naar DHF = Di Hydro Folaat in aanwezigheid van Vit.B3. Foliumzuur zelf heeft geen co-enzym activiteit en moet door het enzym DHFR = Di Hydro Folaat Reductase worden omgezet naar THF = Tetra Hydro Folaat met behulp van Vit.B3.

THF wordt omgezet naar 5,10 MethyleneTHF met behulp van Vit.B6 en Serine.

DHF = Di Hydro Folaat

THF = Tetra Hydro Folaat
DHFR = Di Hydro Folaat Reductase (enzym)

Folaat voeding en/of synthetischFoliumzuur –> DHF –> THF –> 10-Formyl THF –> 5-Formyl THF –>5,10 Methylene THF –> 5,10 Methyl THF –> 5-Methyl THF

MTHF = Methyl Tetra Hydro Folaat

MTHFR = Methylene Tetra Hydro Folaat Reductase (enzym) MTHFR is een essentieel enzym in de folaat cyclus. Het enzym MTHFR is nodig om het substraat 5,10 Methylene THF om te zetten in Methyl Tetra Hydro Folaat, het katalyseert 5,10 Methylene THF naar –> 5-Methyl THF

MTHF is het actieve folaat, deze stof fungeert als (methyldonor) en is daarmee een enzymatische co-factor in de remethylatie van homocysteine naar methionine. MTHF doneert zijn methyl groep aan de niet actieve cyano- of hydroxocobalamine en wordt omgezet in methylcobalamine — de actieve vorm van B12.

O.a. diverse antibiotica soorten en methotrexaat veroorzaken primair een gebrek aan THF door onderdrukking van het DHFR enzym (Dihydrofolaatreductase) dan wel blokkade in de folaat cyclus, een gebrek aan methyldonor MTHF veroorzaakt secundair een B12 c.q. methylcobalamine tekort.

Diverse groepen mensen (o.a. Crohn, Sarcoidose, Reuma patiënten etc.) gebruiken (soms jaren lang met regelmaat) antibiotica of methotrexaat (MTX) die het DHFR enzym onderdrukken dan wel blokkeren. Deze groep mensen kunnen op termijn een Vit.B12 deficiëntie ontwikkelen. Het wrange is dat deze groep patiënten zelfs bij regelmatig gebruik van hydroxocobalamine injecties onvoldoende herstellen of zelfs restschade kunnen overhouden. Deze restschade kan het gevolg zijn van het feit dat er niet genoeg methylfolaat gevormd kan worden om hydroxocbalamine om te zetten naar deactieve methylcobalamine en adenossylcobalamine.

Adenosylcobalamine kan uit methylcobalamine worden gevormd zie kader: conversie “methylatie” probleem.

De groep B12 patiënten met methylatie problematiek, al dan niet veroorzaakt door medicatie gebruik en/of combi niet herkend MTHFR polymorfisme, zullen weinig dan wel onvoldoende therapeutisch effect ervaren met de hydroxocobalamine injecties alleen. Deze werken marginaalomdat er geen of onvoldoende hoeveelheid methyldonor aanwezig is die het aanbod cyano- ofhydroxocobalamine  om kan zetten naar voldoende biologisch actieve methylcobalamine en/ofadenosylcobalamine. 

Los hiervan zijn er wellicht nog cobalamine vormen waarvan wij niet het bestaan kennen en die in aanwezigheid van zowel methyl- en adenosylcobalamine een interactie kunnen aangaan die we niet kennen — laat staan wat de individuele werking hiervan kan zijn. Het is niet gezegd dat de cobalamine vormen die tot nu toe bekend zijn ook daadwerkelijk alle voorkomende vormen zijn wel proberen we met al onze wijsheid hier iets van te maken.

Het inbrengen van gewone foliumzuur suppletie is vaak een heilloze weg door het gebruik van DHFR enzym blokkers medicatie (9,10) voor deze groep patiënten — het verhoogd slechts de foliumzuur bloedwaarde (bacteriën zijn er wel blij mee).

Diverse artsen schrijven vaak mega hoeveelheden foliumzuur voor aan patiënten die methotrexaat (o.a. Reuma, ziekte van Crohn, Sarcoidose, Psoriasis, Lupus, MS etc.) gebruiken tegen o.a. de zogeheten bijwerkingen van deze medicatie die kunnen plaats vinden. Het is nog maar de vraag of de zogeheten bijwerkingen die plaats vinden wel bijwerkingen in de breedste zin van het woord zijn en niet merendeels de gevolgen zijn van primair een gebrek aan methylfolaat met secundair het gevolg een B12 gebrek met name een gebrek aan methylcobalamine.

B12 patiënten die zowel hydroxocobalamine injecties, methotrexaat en foliumzuur suppletie gebruiken dienen alert te zijn op methylatie problematiek, ook al schrijft de arts foliumzuur suppletie voor, enerzijds om de zogeheten bijwerking te minimaliseren anderzijds om omzetting van foliumzuur naar methylfolaat te waarborgen.

Twee essentiële aspecten zijn van belang voor met name de groep B12 patiënten met  mutatie(s) van het MTHFR enzym waarbij onvoldoende methylfolaat kan worden gevormd. En de groep B12 patiënten waarbij onvoldoende methylatie van toepassing kan zijn door medicatiegebruik. Het gebruik van methylfolaat en methylcobalamine smelt tabletten, voor al deze mensen, naast de hydroxocobalamine injecties wanneer deze onvoldoende blijken te zijn in het restaureren, dan wel op gang brengen, van de methylatie cyclus kunnen uitkomst bieden om de folaat cyclus enmethylatie cyclus op gang te brengen:

* Gebruik van methylfolaat suppletie als bypass i.p.v. foliumzuur suppletie. Het omzetten van folaat uit de voeding c.q. foliumzuur uit suppl. wordt geblokkeerd door één of combi medicatie gebruik die het foliumzuur DHFR enzym blokkeren o.a. sommige soorten antibiotica en/of gebruik vanmethotrexaat.

* Gebruik van methylcobalamine smelt tabletten iedere dag zorgt voor de broodnodige actieve cobalamine wanneer de hydroxocobalamine injecties door gebrek aan een methyldonor niet effectief omgezet kunnen worden door de interactie met antibiotica of door het gebruik vanmethotrexaat.

Helaas wordt aan deze twee bovenstaande aspecten niet gedacht en blijven deze B12 patiëntenexperimenteren met gewone foliumzuur suppl. en blijven zij met diverse symptomen bungee jumpentussen de hydroxocobalamine injecties in.

Specificiteit beschikbare foliumzuur bepalingen

Welke differentiële foliumzuur bepaling geeft een goede indicatie voor diagnose:

• foliumzuur in serum
• foliumzuur in RBC
• (rode bloedcellen)
•  MTHFR test
• Figlu test

Folaat in serum reflecteert de maat van recente inname van foliumzuur, of folaatrijk voedsel, een gedaalde waarde is dus niet noodzakelijkerwijs gelijk aan een deficiëntie.

Folaat in RBC is een maat voor de foliumzuur status van de voorbije 3 maanden (levensduur van een RBC). Een gedaalde folaat waarde in RBC kan te wijten zijn aan een foliumzuur deficiëntie of eventueel een B12 deficiëntie. Serum folaat kan zowel verhoogd als verlaagd zijn in geval van B12 deficiëntie.

Specifieke differentiële foliumzuur bepaling in polymorfisme en methylatie diagnostiek:

• MTHFR test: mutaties op het MTHFR gen. Methyltetrahydrofolaatreductase — een enzym direct betrokken, en indirect, in foliumzuur en homocysteine metabolisme.
• FIGLU test: Bij foliumzuur deficiëntie wordt in de urine formimino-glutaminezuur uitgescheiden. Het aantonen van deze stof in de urine duidt op het bestaan van foliumzuur deficiëntie — namelijk gebrek aan THF tetrahydrofolaat.

The methylation cycle and its common polymorphisms (11)

Ongeveer 25% van de mensen hebben een conditie die bekend staat als MTHFR enzym deficiëntie. Zoals hierboven vermeld is MTHFR het enzym dat methylene-THF reduceert tot 5-Methyl THF (5-MTHF). Hierdoor zijn deze mensen niet in staat om het folaat uit de voeding, en zelfs niet foliumzuur en foliniczuur uit supplementen, om te zetten in de actieve vorm van folaat, 5-MTHF, die door het lichaam gebruikt wordt. Vrouwen met deze conditie kunnen zwangerschap complicaties ervaren aangezien 5-MTHF cruciaal is voor methylatie en de synthese van cellen (oftewel embryonale groei).

Helaas wordt foliumzuur krachtig gepromoot door de farmaceutische industrie en de supermarkten/drogisterijen als zijnde een zeer goede optie voor zwangere vrouwen, maar 1 op de 4 vrouwen zal hier weinig voordeel uit halen. Men kan slechts speculeren in hoe verre deze conditie leidt tot geboorte afwijkingen en gezondheidsproblemen en condities bij pasgeborenen op de korte en lange termijn (of te wel later in het leven). Het genetisch testen op het MTHFR gene dat het MTHFR enzym produceert is een kostbare aangelegenheid, daarom lijkt de meest verstandige en voor de hand liggende oplossing het nemen van de coenzymatische vorm 5-MTHF van foliumzuur.

Polymorfisme – mutatie MTHFR enzyme. (12, 13)

Mutatie MTHFR komt tamelijk vaak voor in met name de Europese Kaukasische bevolking. Naar schatting 10 – 15% in het Verenigd Koninkrijk en 20 – 30% in de Italiaanse bevolking. Mutaties in het MTHFR-gen zijn beschreven als oorzaken van hyperhomocysteinemie. De twee voornaamste coderingen zijn 677 en 1298. Mutaties in 677 en 1298 zijn beide in het zelfde gen echter de nummers refereren naar verschillende locaties op het gen. Ongeveer 39 – 43% van de bevolking is heterozygoot MTHFR 677CT genotype en ongeveer 8 – 11% homozygoot MTHFR 677TT genotype. De mutatie 1298AC genotype bedraagt tot 30% van de algemene Kaukasische bevolking.

Mutatie van het MTHFR-gen 1298AC of 677CT komt veel voor bij kinderen met het autisme spectrum (autisme, ADD/ADHD/PDD). Naar schatting hebben ongeveer 98% van deze kinderen met ASD één of beide van deze mutaties. Polymorfisme MTHFR 677CT is naar verluidt positief verbonden met schizofrenie (14)

Een aantal studies laat zien dat personen met MTHFR enzym genotype 677CT 1298AC een verminderde activiteit aan enzymwerking hebben in vergelijking tot personen met een normaal MTHFR.

Personen genotype 677CC hebben een normaal enzymwerking.

Personen genotype 677CT zijn heterozygoot (één normaal gen en één aangedaan gen) met een enzymwerking van ongeveer 65% van de normaal activiteit.

Personen genotype 677TT zijn homozygoot en hebben een enzymwerking met slechts 30% of minder van de gebruikelijke activiteit.

Personen met genotype 1298AC hebben een polymorfisme met weinig of geen effect op de enzymwerking. De A is de gewone alelle. De C is de afwijkende vorm van de gewone allele. De C mutatie blijkt het MTHFR enzym niet te beïnvloeden. Het resulteert niet in een thermolabiele MTHFR en beïnvloed niet het homocysteine niveau.

Een veelvoorkomende enkele mutatie in het MTHFR gen gaat gepaard met een toename van homocysteïne spiegels van 20%. Omdat het enzym minder effectief is resulteert het homozygote polymorfisme in hogere homocysteine gehalten in de cellen en het bloed, met name als het foliumzuurgehalte in het bloed laag is.

De aanwezigheid van een tweede mutatie in het MTHFR gen, A1298C, samen met 677CT, is geassocieerd met gedaalde MTHFR activiteit en hyperhomocysteinemie. De frequentie van de A1298C mutatie bedraagt tot 30% van de algemene Kaukasische populatie. Heterozygositeit of homozygositeit voor A1298C alleen resulteert niet in hyperhomocysteinemie.

Methylatie cyclus problematiek door medicatie.

Medicatie o.a. methotrexaat en bepaalde soorten antibiotica (trimethoprim o.a. Bactrim) die het DHFR enzym blokkeren zijn berucht voor het ontstaan van foliumzuur tekort bij patiënten die deze medicatie gebruiken met als neven effect secundair op termijn een B12 deficiëntie bij langdurig gebruik. Methotrexaat behoort tot de antimetabolieten, het is een foliumzuurantagonist, die binding aangaat met dihydrofolaatreductase, het enzym dat dihydrofolinezuur omzet in tetrahydrofoliumzuur.

Foliumzuur en methotrexaat (15) Citaat: Treatment of Noncancerous Diseases—Methotrexate is a powerful drug used to treat a variety of diseases such as rheumatoid arthritis, lupus, psoriasis, asthma, sarcoidosis, and inflammatory bowel disease. It can deplete folate stores and cause side effects that are similar to folate deficiency.

Methotrexaat werkt in op de aanmaak van foliumzuur in zowel kankercellen als gezonde lichaamscellen. Vaak schrijft de arts naast methotrexaat ook foliumzuur, folinezuur of levofolinezuur voor. Deze stoffen verminderen de kans op bijwerkingen, omdat ze cellen beschermen tegen de inwerking van methotrexaat op de foliumzuurstofwisseling.

Langdurig antibiotica gebruik o.a. de werkzame stoffen trimethoprim en sulfamethoxazol blokkeren eveneens het DHFR enzym. De combinatie van deze twee stoffen heet co-trimoxazol een mengsel van dit antibioticum wordt door artsen veelvuldig voorgeschreven bij infecties met bacteriën zoals blaasontsteking, luchtweginfecties (o.a. acute bronchitis, longontsteking, bijholteontsteking en middenoorontsteking), maagdarminfecties, geslachtziekten (SOA o.a. gonorroe)

De blokkade van DHFR enzym door gebruik van bovengenoemde medicatie heeft als gevolg dat er geen foliumzuur naar de biologisch actieve folaat vormen kan worden omgezet met o.a. tot doel ompathogene ziekteverwekkers bij bepaalde aandoeningen die in het spel zijn de pas af te snijden en niet meer van brandstof te voorzien — namelijk foliumzuur. Op deze wijze kunnen de ziekteverwekkers worden gereduceerd dan wel geëlimineerd. Kankercellen in wording en bacteriënin je lichaam maken o.a. gebruik van foliumzuur en ijzer om te kunnen overleven, groei, cel proliferatie dan wel uitbreiding van de soort. Folaat en ijzer in het voedsel is geen probleem — meer foliumzuur suppl. gebruiken is dus niet altijd beter.

De B6 vitamers (16,17)

Vit.B6 wordt uit de voeding opgenomen in het bovenste deel van de dunne darm. De absorptie van B6 vindt snel plaats. De B6 vitamers komen door de poortader in de lever terecht hier wordt met behulp van het enzym pyridoxal kinase het biologische actieve PLP gevormd. Het actieve B6 (PLP) is betrokken als co-factor in ongeveer 100 enzymen die betrokken zijn in de aminozuren metabolisme en amine- neurotransmitters o.a. glutamate, GABA, glycine, serotonine, norepinephrine, dopamine etc.

Wanneer de neurotransmitters in de hersenen worden geproduceerd door aminozuren helpt methylcobalamine bij het aanvullen van deze neurotransmitters.

Wanneer diverse andere benodigde co-factoren o.a. foliumzuur en B6 in demethylatie cyclus eveneens in de lever niet effectief kan worden omgezet naar de biologisch actieve vormen is het zinloos om te blijven experimenteren  met supplementen die in het bloed accumuleren o.a. ongemetaboliseerd foliumzuur en slechts de foliumzuur bloedwaarde verhogen dan wel vervuilt en een werkelijk tekort aan biologisch actieve folaat vormen maskeren.

Diverse mensen met een B12 deficiëntie worstelen met een te hoge B6 waarde o.a. veroorzaakt door omzet problemen in de lever terwijl een B6 tekort (PLP) in de weefsels aanwezig kan zijn. Bij gebruik van de psuedo Vit.B6 zal de gewone B6 bloedwaarde verder stijgen — het zogeheten stapelen.

De zogeheten stapeling van B6 in de gewone bloedwaarde sluit een functioneel B6 tekort in de cellen niet uit. De accumulatie van B6 in het bloed kan een gebrek aan PLP maskeren en eenfunctioneel B6 deficiëntie in de cellen wordt op deze wijze gemist.

De serieuze mogelijkheid van een enzym stoornis waardoor de beschikbare B6 in het lichaam — verkregen uit de voeding en supplementen — niet effectief kan worden omgezet naar de actieve PLP wordt door gebrek aan een PLP bepaling niet (tijdig) herkend.

B12 patiënten met van huis uit een te hoge gewone B6 bloedwaarde hebben doorgaans cellulair een gebrek aan PLP. Wanneer deze situatie blijft bestaan na geruime tijd hydroxocobalamine injecties en de B6 niet normaliseert of te hoog blijft is de mogelijkheid van een gebrekkige enzym werking in het omzetten van B6 naar de biologische actieve vorm PLP aanwezig. De B12 patiënten met een te hoge B6 bloedwaarde wordt geadviseerd de inname van B6 uit supplementen te reduceren om de B6 waarde niet nog meer te laten stijgen. Echter de mogelijke aanwezigheid van een gebrek aan PLP blijft bestaan omdat de beschikbare B6 uit voeding dan wel supplementen niet effectief kan worden omgezet naar de actieve co-enzym vorm P-5-P.

Zelf bekend met een te lage PLP waarde en een (hoog) normaal gewone Vit.B6 bloedwaarde binnen de referentie zonder extra B6 gebruik. Het B6 item heb ik geruime tijd behandeld met P-5-P suppletie.

De optie bij een te hoge B6 waarde — zeker wanneer er geen B6 wordt geslikt — is de actieve B6 waarde laten bepalen. Bij een gebrek aan PLP is het van belang de actieve Vit.B6 (P-5-P) te gebruiken als bypass om fundamenteel de transulferation pathway in de methylatie cyclus beter te kunnen laten functioneren.

Transsulfaration pathway – Homocysteine en Vit.B6

Homocysteine wordt of terug omgezet (re-methylatie) naar methionine en kan opnieuw gebruikt worden, daarnaast wordt homocysteine onomkeerbaar in de transulfuration pathway omgezet naar andere zwavelhoudende aminozuren o.a. cystathionine en cysteine hiervoor is o.a. nodig de actieve vorm van Vit.B6 (P-5-P), Vit.B2, magnesium en zink. P-5-P is tevens een co-factor in het vervaardigen van taurine (aminozuur) uit cysteine of methionine.

 Homocysteine metabolism, showing the three principal metabolic pathways. Right, Transmethylation pathway, the production of homocysteine from methionine.

Bottom, Transsulfuration, breakdown of homocysteine and production of cysteine. Left, Remethylation (recycling) of homocysteine to methionine including the folate cycle, which acts as the methyl donor and provides the carboxyl group necessary to convert homocysteine into methionine. THF, Tetrahydrofolate; MS, methionine synthase; BHMT, betaine-homocysteine methyltransferase; CBS, cystathionine-synthase; B6, vitamin B6; B12, vitamin B12. (18)

Onderstaand Vit.B6 diagram geeft de interactie aan met diverse nutriënten. In de methylatie cyclus is het van belang dat de actieve B6 oftewel de P-5-P de interactie aan kan gaan met foliumzuur en B12.

Bron Diagram: Asthmaworld.org

Vitamine B6 (in het midden) wordt beter opgenomen in het systeem in de aanwezigheid van (afgebeeld in rode vakjes) vitaminen B1, B2, B5, vitamine C, magnesium, natrium, kalium en linolzuur (omega-6 vetzuur)

De standaard magnesium bloedwaarde die normaliter wordt bepaald is van beperkte waarde deze zegt niet veel of er een daadwerkelijk magnesium tekortcellulair aanwezig is. Bij een normaal magnesium bloedwaarde kan cellulair een tekort aanwezig zijn. Wanneer de gewone magnesium bloedwaarde onder de ref. waarde circuleert mag je aannemen dat er cellulair een tekort aanwezig is.

Vit.B6 stimuleert de celmembraan overdracht van magnesium en verhoogt intracellulair magnesium welke een rol speelt in spier ontspanning. In 2010 om diverse redenen zowel een gewonemagnesium waarde en een intracellulair magnesium waarde samen met de PLP laten bepalen. Magnesium en Vit.B2 zijn beide essentiële co-factors in de omzetting van Vit.B6 naar de PLP. Aanvullend: B6 is eveneens van invloed op de natrium – kalium balans in het lichaam.

Voor een goede interactie in de methylatie cyclus zijn de stoffen methyl- en adenosylcobalamine noodzakelijk plus methylfolaat en P-5-P. Wanneer één of meer van deze biologisch actieve elementen niet voldoende aanwezig zijn door bijvoorbeeld een gebrek aan enzymwerking zal de methylatie cyclus stagneren dan wel vastlopen.

De hydroxocobalamine injecties zullen weinig soelaas bieden wanneer een functioneel B6 tekort aanwezig is en blijft bestaan. Het gebruik van P-5-P is nodig om een functioneel B6 tekort op te heffen — het blijven uitproberen van diverse ongeschikte supplementen om de gewone B6 waarde binnen de perken te houden is weggegooid geld, verloren tijd, en last but not least het B6 probleem blijft bestaan met alle nare gevolgen van dien.

Zwavelhoudend aminozuur taurine

Taurine — stofwisselingproduct — werd lange tijd beschouwd als niet-essentieel omdat het in de lever kan worden aangemaakt uit de zwavelhoudende aminozuren cysteine en methionine via drie mogelijke synthese routes die allen Vit.B6 nodig hebben. Cysteïne wordt geproduceerd uit methionine (co-factor o.a. magnesium, B6, B12 en foliumzuur)

Taurine komt van nature enkel voor in dierlijke producten, en is niet aanwezig, of slechts in zeer kleine concentraties, in groenten, fruit, granen en zaden. De hoeveelheid taurine die in koemelk, en in zuivelproducten zit, ligt veel lager dan de hoeveelheid die men in vlees en vis terugvindt. Voor veganisten en strikte vegetariërs komt het er dus op aan om voldoende cysteïne, methionine en Vit.B6 via de voeding op te nemen. Over B12 deficiëntie op termijn bij veganisten en macrobioten zijn tal van wetenschappelijke artikelen in de literatuur verschenen.

Taurine is o.a. nodig bij: aanmaak van het darmslijmvlies, cardiovasculaire aandoeningen (kalium en magnesium blijven door taurine binnen de cel), regulatie glucose spiegels. Kortom een belangrijk zwavelhoudend aminozuur.

Tal van processen waarbij Vit.B6 is betrokken:

• B6 kan de functie van B12 versterken.
• B6 kan de functie van foliumzuur versterken — het is een essentiële cofactor voor de omzetting van de tetrahydrofolaat (THF) vorm van foliumzuur aan de methyl tetrahydrofolaat (MTHF) vorm van foliumzuur  — o.a. vereist in de SAM-cyclus.
•  B6 en o.a. koper vergemakkelijkt de opname van ijzer in hemoglobine — tal van mensen die gebruik hebben gemaakt van ijzer supplementen voor een lange periode om een anemie te verlichten (zonder succes) kunnen bloedarmoede voorkomen door het ijzer transport in ons mechanisme te helpen organiseren enerzijds wanneer ze B6 inpassen anderzijds bij een koper deficiëntie koper: “Mimicry in Koper Anemie en een Vit.B12 tekort” deel 1 en 2 (19,20)
• B6 bevordert de synthese van endogene S-adenosylmethionine (SAM).
• B6 tekort kan leiden tot degeneratie van de perifere zenuwen.
• B6 is een cofactor voor gezonde myeline (isolatiebescherming) omhulsel van de zenuw
• Myeline –> B12 (methylcobalamine) tekort –> en/of B6 (PLP) tekort — > zenuwbeschadiging  o.a. dunne vezel neuropathie.

“Relief From The Symptoms of Neuropathy Have Been Clinically Proven Using High Doses of B12 In The Form Of Methylcobalaim” (21)

Myeline” is de vettige substantie het omhulsel dat de zenuw uiteinden beschermt. Wanneer deze myeline wordt aangetast dan wel beschadigd o.a. door B12 en/of B6 deficiëntie treden er storingen op in de zenuwgeleiding (stroomstoring) en veroorzaakt tintelingen (paresthesieën), prikkelingen (gevoel van mieren), stekende en brandende pijnen etc.

Je kunt myeline vergelijken met de isolatie laag c.q. bescherming van een stroomkabel — wanneer deze bescherming wordt aangetast treden er stoomstoringen op in de zenuwgeleiding in het ergste geval treedt er zenuwbeschadiging met uitval en onherstelbare schade op (Gecombineerde strengziekte) en uiteindelijk invaliditeit bij langdurig onbehandeld B12 tekort.

Ter illustratie een plaatje: (bron: Orbis Medisch Centrum)

What are the Factors that can Cause Neuropathy or Nerve Damage (22)

Citaat: Anemia – Vitamin Deficiencies. A diet that lacks iron, folic acid (folate). or vitamin B12 can prevent your body from making enough red blood cells. A deficiency of iron can effectnerve conduction. A lack of B12 damages the myelin sheath that surrounds and protect nerves. Without this protection, nerves cease to function properly and conditions such as peripheral neuropathy occur. Even B12 deficiency that is relatively mild may affect the nervous system and the proper functioning of the brain. The nerve damage caused by a lack of B12 may become permanently debilitating, if the underlying condition is not treated

Citaat: Connective tissue disease – (e.g., rheumatoid arthritis, lupus, sarcoidosis) Connective tissue disorders and chronic inflammation can cause direct and indirect nerve damage. When the multiple layers of protective tissue surrounding nerves become inflamed, the inflammation can spread directly into nerve fibers. Chronic inflammation also leads to the progressive destruction of connective tissue, making nerve fibers more vulnerable to compression injuries and infections. Joints can become inflamed and swollen and entrap nerves, causing pain

Citaat: Vitamin deficiencies (e.g.,pernicious anemia, etc.) can cause widespread damage to nerve tissue. Vitamins E, B1, B6, B12, and niacin are essential to healthy nerve function.

• B6 versterkt de functie van calcium.
• B6 helpt bij het handhaven van een normaal niveau intracellulaire magnesium.
• B6 vermindert spierspasmen en krampen in de benen alsmede stijfheid van de handen.
• B6 is belangrijk voor het handhaven van een normaal niveau suikerspiegel in ons bloed.
• B6 is van invloed op de natrium – kalium balans in het lichaam.
• B6 is een co-factor voor de omzetting van Serine naar Cystathionine.
• B6 is een cofactor voor de vervaardiging van Taurine uit de aminozuren methionine en cysteine.

Neuro transmitters in de hersenen en diverse andere hormonale processen hebben iedere dag een hoeveelheid methylcobalamine nodig en niet alleen op de dagen wanneer er een keer een B12 injectie wordt geplaatst — dan nog ben je afhankelijk of er een efficiënte omzetting van de hydroxocobalamine in aanwezigheid van methylfolaat en actief B6 (PLP) kan plaats vinden.

Methylcobalamine speelt een grote rol bij diverse processen — met name bij DNA replicatie. Dit betekent dat je cellen niet kunnen delen zonder Me-Cbl. Bij afwezigheid zal herstel en reparatie gebrekkig zijn o.a. de isolatie van je zenuwstelsel zal bij gebrek aan methylcobalamine en PLP niet goed onderhouden kunnen worden. Je immuun systeem kan niet adequaat genoeg witte bloedcellen genereren om infecties te bestrijden o.a. virussen, bacteriën en schimmels etc. Het vervangen van rode bloedcellen zal in kwaliteit achteruitgaan. Iedere cobalamine vorm werkt op zijn specifiek terrein waar het gevraagd wordt. Individuele noden dienen specifiek te worden bekeken welke vorm methyl- en/of adenosylcobalamine gewenst dan wel noodzakelijk zijn in het repareren van de schade die men in de loop der jaren wellicht heeft opgelopen.

Reeds eerder genoemd methylcobalamine, methylfolaat (23) en PLP zijn belangrijk bij de productie van neurotransmitters o.a. dopamine, serotonine, norepinephrine. Een gebrek c.q. tekort aan deze stoffen heeft invloed op je denken, geheugen, je stemming en je persoonlijkheid etc.

Overzicht geraadpleegde literatuur c.q. wetenschappelijke artikelen:

(1) Methyl Cycle Genomics http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics.htm
(2)  A Mickey Mouse explanation of the Methylation Cycle.
http://www.ceu-usa.com/courses/WC001/test_drive/methylation_cycle.htm
(3)  Methionine, SAMe, Homocysteine, and the Methionine Cycle
http://www.benbest.com/health/Meth.html#SAMe
(4) Human Vitamin and Mineral Requiement
ftp://ftp.fao.org/es/esn/nutrition/Vitrni/PDF/TOTAL.pdf
(5) Mechanism of action
http://www.quatrefolic.com/mechanismAction.html
(6) Folic Acid Metabolism: A Role in Cancer’s Cause and Cure
http://www.sigmaaldrich.com/life-science/learning-center/biofiles/biofiles-5-6/folic-acid-metabolism.html
(7) Vit.B12: niet alle cobalamine vormen zijn gelijk
http://b12vitaminetekortpodium.blogspot.com/2011/06/vitb12-niet-alle-cobalamine-vormen-zijn.html
(8) Wanneer B12 smelt tabletten gebruiken naast de B12 injecties.
http://b12vitaminetekortpodium.blogspot.com/2011/08/wanneer-b12-smelt-tabletten-gebruiken.html
(9) Dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitor
http://www.pharmacorama.com/en/Sections/DNA-RNA-biosynthesis-5.php
(10) Folic Acid Metabolism

Klik om toegang te krijgen tot FolicAcidMetabolism.pdf

(11) The methylation cycle and its common polymorphisms
http://www.slideshare.net/bdiconza33/methylation-cycle-and-its-polymorphism
(12) MTHFRhttp://nwhealthcare.net/index.php?id=40
(13) MTHFR genehttp://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
(14) Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis
http://igitur-archive.library.uu.nl/dissertations/2006-1127-200553/c5.pdf
(15) Foliumzuur en methotrexaat
http://jama.ama-assn.org/content/296/22/2758.full.pdf
(16) Vitamin B6 status, deficiency and its consequences – an overview

Klik om toegang te krijgen tot revision1.pdf

(17) Inborn errors affecting vitamin B6 metabolism
http://www.pndassoc.org/atf/cf/%7BC3CD1AA0-3DB0-43D2-ADA5-F1509D3000DE%7D/Surtees.pdf
(18) Oral Estradiol Decreases Plasma Homocysteine, Vitamin B6, and Albumin in Postmenopausal Women But Does Not Change the Whole-Body Homocysteine Remethylation and Transmethylation Flux
http://jcem.endojournals.org/cgi/reprint/90/4/2218
(19) Mimicry in Koper Anemie en een Vit.B12 tekort  deel 1
http://b12vitaminetekortpodium.blogspot.com/2011/06/mimicry-in-koper-anemie-en-een-vitb12.html
(20) Mimicry in Koper Anemie en een Vit.B12 tekort  deel 2 http://b12vitaminetekortpodium.blogspot.com/2011/06/mimicry-in-koper-anemie-en-een-vitb12_15.html
(21) Relief From The Symptoms of Neuropathy Have Been Clinically Proven Using High Doses of B12 In The Form Of Methylcobalamin
http://www.smallfiberneuropathy.net/
(22) What are the Factors that can Cause Neuropathy or Nerve Damage
http://www.mcvitamins.com/neuropathy-risk-factors-nerve-pain.htm
(23) The Methylation, Neurotransmitter, and Antioxidant Connections Between Folate and Depression
href=”http://www.wholelifenutrition.net/sitebuildercontent/sitebuilderfiles/folicacid.pdf”>http://www.wholelifenutrition.net/sitebuildercontent/sitebuilderfiles/folicacid.pdf

Bron