Het definiëren van de moleculaire samenhang van kanker, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten.

Het definiëren van de moleculaire samenhang van kanker, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten.

Cabarcas SM, Hurt EM, Farrar WL.
bron
Cancer Stem Cell afdeling, Laboratorium voor Cancer Prevention, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, Maryland 21702, USA.abstract

Het metabool syndroom wordt gekenmerkt door een toestand van metabole dysfunctie resulteert in de ontwikkeling van verschillende chronische ziekten die potentieel dodelijk zijn. Deze metabole ontregelingen zijn complex en verbonden en is geconstateerd dat veel van de mechanismen en routes bij ziektegevallen karakteriseren het metabool syndroom, zoals type 2 diabetes en cardiovasculaire ziekten zijn verbonden met de ontwikkeling van kanker ook. Identificatie van moleculaire wegen gemeenschappelijke deze verschillende ziekten kan blijken een belangrijke factor bij preventie en ontwikkeling van potentiële doelwitten voor therapeutische behandelingen. Deze evaluatie richt zich op verschillende moleculaire pathways, met inbegrip van AMPK, PPAR’s en FASN dat interconnect de ontwikkeling van kanker, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten. AMPK, PPARs en FASN cruciaal regulators met het onderhoud van belangrijke metabolische processen die nodig zijn voor een goede homeostase. Het is van cruciaal belang te herkennen en identificeren van gemeenschappelijke paden gedereguleerde in elkaar ziekten als het kan meer informatie en een veel breder beeld schetst met betrekking tot ziekten ontwikkeling en preventie te bieden. Zo gaat het bij dit richt zich op drie belangrijke metabole regulatoren, AMPK, PPAR’s en FASN, die mogelijk kunnen dienen als therapeutische targets.

AMPK activering in menselijke ziekte

AMPK activering
AMPK activering is verantwoordelijk voor zowel de remming en stimulatie van kritische homeostatische pathways. AMPK activering resulteert in de remming van processen zoals lipiden, eiwitten en glycogeen synthese, hepatische gluconeogenese en insuline secretie, AMPK activering resulteert in de activering van processen zoals vetzuuroxidatie, glycolyse en

(A) AMPK in kanker. Na cellulaire stress, de activering van AMPK resulteert in de fosforylatie van zowel p53 en TSC2. p53 activatie resulteert in activatie van p21 hetgeen dan resulteert in remming van CDK waardoor celcyclus. Daarnaast p53 activering ook resulteert in activatie van PTEN dat als een antagonist van PI3K, waardoor mTOR activatie resulteert in de remming van eiwitsynthese en cellulaire groei. TSC2 activatie van AMPK resulteert in GAP activering leidt tot de inactivering van Rheb. Rheb inactivering leidt tot de remming van de mTOR route resulteert in de remming van eiwitsynthese en cellulaire groei en. (B) AMPK bij type 2 diabetes. Hoge glucosespiegels resulteren in de remming van AMPK activering leidt tot de ontwikkeling van type 2 diabetes. De anti-hyperglycemische middel metformine AMPK leidt tot activatie resulteert in remming van ACC leidt tot ofwel activatie van vetzuuroxidatie of inhibitie van enzymen lipogene. (C) AMPK in hart-en vaatziekten. Cardiale hypertrofie, LKB1 en CaMKK leiden tot AMPK activering resulteert in de activatie van kritische paden betrokken bij cardiovasculaire aandoeningen. AICAR activeert AMPK resulteert in GLUT4 translocatie en resulteert in een toename van glucoseopname en glycolyse die cardioprotectieve.

PPARs
PPAR α, β PPAR / δ en PPAR γ moeten een heterodimeren met RXR functioneren in controle stofwisselingsprocessen nodig om de kritische regulatieprocessen handhaven. PPARa controleert peroxisoom proliferatie, vetzuurmetabolisme en lipide homeostase. PPARβ / δ controles ontsteking vetzuurverbranding, insulinegevoeligheid en lipide homeostase. PPAR controleert vetzuur opslag, lipiden en glucose homeostase, cellulaire differentiatie, cellulaire proliferatie en apoptose.

Glycolyse

FASN
FASN is een kritisch enzym dat functioneert zowel stroomafwaarts van de pentosefosfaat en glycolyse pathways. FASN is verantwoordelijk voor energieopslag door te functioneren als het belangrijkste enzym in de vetzuursynthese pathway.

De verbanden tussen kanker, hart-en vaatziekten en diabetes type 2
AMPK, PPAR’s en FASN zijn enkele van de links onderling verbonden kanker, hart-en vaatziekten en diabetes type 2. Deze ziekten zijn via deze signaalroutes die verantwoordelijk zijn voor goede regeling van kritische homeostatische processen zoals beschreven. Dan moet nog worden onderzocht of er andere essentiële routes die deze ziekten met elkaar te koppelen ook.

Lees verder: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3448443/

  1 comment for “Het definiëren van de moleculaire samenhang van kanker, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten.

  1. 25 november 2012 om 23:41

    Metabool syndroom beschrijft een toestand van metabole dysfunctie in een subgroep van patiënten risicodeling voor verschillende chronische ziekten zoals obesitas, diabetes, hypertensie, beroerte, hyperinsulinemie, atherosclerose en andere aandoeningen [1]. De belangrijkste componenten betrokken bij de diagnose van het metabool syndroom zijn insulineresistentie, obesitas, dyslipidemie en endotheeldisfunctie (beoordeeld in [2, 3]). Volgens de definitie die door de World Health Organization (WHO), insulineresistentie is een vereiste voor een diagnose van het metabool syndroom [4], De onderliggende oorzaken in verband met deze potentieel dodelijke metabole ontregelingen zijn complex en met elkaar verweven. Recent is waargenomen dat veel van de mechanismen en routes die verantwoordelijk worden geacht voor de ontwikkeling en progressie van ziekten ook zijn verbonden met kanker. Deze gemeenschappelijke suggereren dat de metabole deregulering waargenomen bij personen die lijden aan ziekten zoals obesitas, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten kan gepaard gaan met een aanleg voor kanker. Identificatie van moleculaire pathways gemeenschappelijke aan deze schijnbaar uiteenlopende ziekten kunnen blijken te zijn een nexus van de focus voor preventieactiviteiten op een bredere schaal van de menselijke gezondheid.

    Kreeft, die wordt gekenmerkt door het vermogen van een cel om oncontroleerbare proliferatie ondergaan, is een belangrijke oorzaak van overlijden bij zowel mannen als vrouwen in de wereld [5]. In 2009 werd geschat dat er in totaal 1.479.350 nieuwe gevallen van kanker en 562.340 sterfgevallen door kanker in de Verenigde Staten alleen al, wat overeenkomt met meer dan 1.500 doden per dag [5] zijn. De dominant kenmerk van kanker is de mogelijkheid om ongecontroleerd groeien en vergemakkelijken de deling van abnormale cellen. De gebeurtenissen die leiden tot ontregeling van kritische homeostatische signaalwegen zijn de sleutel tot het begrijpen van de biologie van kanker en de ontwikkeling ervan. Tot op heden is er bewijs ondersteunt het idee dat een belangrijke factor is voor kanker en tumorvorming blijkt een subset van biologisch afzonderlijke klonogene cellen genoemd kankerstamcellen die zijn geïdentificeerd in verschillende vormen van kanker [6-12]. Kankerstamcellen worden gedefinieerd door hun vermogen om zichzelf te vernieuwen, te leiden tumorvorming en differentiëren tot heterogene populaties van cellen aanwezig in de ouderlijke tumoren [13-16]. Bovendien wordt verondersteld dat deze subset van kankercellen is verantwoordelijk voor chemotherapeutische resistentie vaak gezien bij kankerpatiënten, hetgeen bijdraagt ​​tot terugval [16].

    Op dit moment in de Verenigde Staten alleen al, meer dan een derde van alle volwassenen lijden aan obesitas [17]. Obesitas is erkend als een risicofactor voor de ontwikkeling van type 2 diabetes, cardiovasculaire aandoeningen en kanker gebaseerde maligniteiten zoals kanker van het endometrium, nier, lever, pancreas, prostaat, borst en hematopoietische weefsels zoals non-Hodgkin lymfoom, multiple myeloom en leukemie [18-21]. De overmaat vetweefsel in een obese persoon wordt gedacht dat de ontwikkeling van obesitas gerelateerde ziekten beïnvloeden omdat het een actieve metabolische orgaan verantwoordelijk voor de productie van adipokinen die fungeren als pro-inflammatoire moleculen [21]. Type 2 diabetes wordt vaak geassocieerd met obesitas en ontstaat als gevolg van insulineresistentie en verminderde secretie van insuline door de pancreas (β-cellen [3, 22, 23]. Gebaseerd op de definitie van de WHO, insulineresistentie een absolute eis voor een metabool syndroom diagnose [4]. De metabole en epidemiologische verbanden gevonden tussen obesitas mensen gediagnosticeerd met type 2 diabetes en de incidentie van kanker, in het bijzonder in het geval van agressieve vormen van kanker, zoals colorectale, lever en pancreas kanker, zijn enorm en moet verder worden onderzocht [24-30].

    Cardiometabole aandoeningen, gekenmerkt door complicaties zoals hypertensie en atherosclerose geassocieerd met het metabool syndroom en patiënten die lijden aan zowel obesitas en type 2 diabetes [20, 31, 32]. De samenhang tussen vasculaire disfunctie, obesitas en type 2 diabetes is gebaseerd op gebruik deregulering in homeostatische pathways, voornamelijk betrokken bij metabole signalen, die nodig zijn voor het behoud van een gezonde fysiologische toestand. De co-voorkomen van deze ziekten bij mensen houdt er staat vast en directe links die verder moeten worden onderzocht. Onlangs hebben de verbanden tussen deze metabole stoornissen ook gekoppeld aan de bevordering en ontwikkeling van kanker en [2, 33-35]. Het is noodzakelijk om de biologie van deze afwijkingen te begrijpen en de gemeenschappelijke mediatoren betrokken zijn in deze voorwaarden goed te voorkomen te identificeren, te richten en schade die zijn op de individuele toegebracht op cellulair niveau te behandelen.

    Deze opkomende band tussen de ontwikkeling van kanker, obesitas, diabetes en hart-en vaatziekten wordt momenteel onderzocht. In dit artikel bekijken we een aantal moleculaire pathways die interconnect de ontwikkeling van kanker, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten. We bespreken ook potentiële doelwitten, dat de eigenschap van disfunctie tussen deze maligniteiten delen, waaruit mogelijke aangrijpingspunten voor therapeutische behandelingen.

    Ga naar:
    De verbanden tussen kanker, diabetes type 2 en hart-en vaatziekten
    1. AMPK en zijn rol in menselijke ziekte

    De adenosine 5′-monofosfaat (AMP)-geactiveerd proteïne kinase (AMPK) is een kritische factor in de regulatie van energieopwekking pathways. Het wordt duidelijk dat AMPK een centrale factor bij de ontwikkeling van veel ziekten geassocieerd met het metabool syndroom als type 2 diabetes en cardiovasculaire stoornissen zoals ischemie, aritmieën en cardiale cellulaire groei [36-38]. Bovendien AMPK is een bekende bijdrage aan de ontwikkeling van kanker [1, 34, 39, 40]. AMPK, een serine / threonine proteïne kinase, is een heterotrimeer complex bestaande uit een katalytische subeenheid en regelgevende α (β en γ subeenheden, gecodeerd door meerdere genen [37-43]. AMPK geactiveerd, geregeld en gevoelig voor een stijging in de AMP / ATP verhouding, hetgeen een typische reactie op metabole stress. AMPK in een geactiveerde toestand is verantwoordelijk voor de remming van anabole processen zoals lipiden, eiwitten en glycogeen synthese en de activering van katabole processen zoals vetzuuroxidatie en glycolyse (Fig. 1) [1, 34, 37, 38, 40, 41, 43]. Inactivering AMPK is betrokken bij een verscheidenheid van menselijke stofwisseling en weerspiegelt het belang als een therapeutisch doelwit.

    Fig. 1
    AMPK activering
    1.1. AMPK als een belangrijke regulator van de ontwikkeling van kanker
    Het mechanisme (s) waarmee de deregulering van homeostatische signaalwegen prompt kwaadaardige cellulaire veranderingen zijn onderwerp van intensief onderzoek. Het vermogen van AMPK om cellulaire energiebanen reguleren, gekoppeld aan zijn vermogen om processen significant reguleren kankerontwikkeling zoals eiwitsynthese, glycolyse en hypoxie impliceren AMPK als potentieel therapeutisch doel [1]. Normaal AMPK remt tumorvorming door het regelen sleutelregulatoren downstream die betrokken zijn bij celproliferatie, celcyclusprogressie en cellulaire overleving [1, 34, 40]. Deze belangrijke regulatoren zijn bekende kanker geassocieerd signaalwegen zoals PI3K, mTOR en p53 signalering [1, 40]. Eerder is aangetoond dat AMPK activering kan resulteren in een inhibitie van verschillende kankers waaronder glial [44], borst [45], long [46], lever [47], maag [48] en prostaat [44, 49] kankers (Tabel 1). AMPK activering afhankelijk fosforylatie door de tumor suppressor serine threonine 11 (STK11/LKB1), die vaak geassocieerd met kanker. LKB1 verlies wordt vaak geassocieerd met sporadische kankers waaronder neuroendocrine long-, borst papillaire, niet-kleincellige longkanker, endometrium, pancreas en testiculaire kanker [50]. LKB1 inactivatie wordt meestal verbonden met Peutz-Jeghers syndroom kanker, een autosomaal dominante stoornis die wordt gekenmerkt door een verhoogd risico van epitheliale tumoren en goedaardige hamartomas [1, 34, 39, 42]. LKB1, een kinase stroomopwaarts van AMPK, wordt gestimuleerd door AMP binden aan AMPK die op zijn beurt via AMPK fosforylering op Thr172 [1, 34, 39, 42]. Daarnaast is de calmoduline-afhankelijke kinase kinase-β (CAMKKβ) is upstream van AMPK activator ook. CAMKKβ geactiveerd in reactie op een toename van intracellulair Ca2 +, een algemene second messenger belast en noodzakelijk voor verschillende cellulaire processen, waaronder celproliferatie en regulering van gentranscriptie [51]. Calmoduline regelt de celcyclus en tumorigenese [51, 52] en calmoduline agonisten borstkanker celproliferatie remmen [53]. Bovendien kunnen calmoduline bindt aan de androgeenreceptor (AR) in prostaatkankercellen mogelijk bijdragen aan AR-responsieve prostaatkanker proliferatie, hetgeen impliceert dat calmodulin agonisten prostaatkanker proliferatie remmen [54]. Activering van AMPK door CAMKKβ verschilt in vergelijking met LKB1-afhankelijke activering CAMKKβ kan AMPK onafhankelijk van veranderingen activeren op AMP / ATP ratio [55-57]. Ongeacht het mechanisme gebruikt om stroomopwaarts AMPK activeren activering nodig is kankerpreventie als benedenstroomse targets van AMPK zijn betrokken bij de regulatie van het eiwitmetabolisme, celgroei en apoptose. Inactivering van AMPK als gevolg van mutatie of deletie van LKB1 [58] of de verhoogde activering van CAMKKβ, die is gemeld in sommige vormen van kanker, zoals borstkanker [52], kan resulteren in deregulering van AMPK-activiteit waardoor wordt bijgedragen aan de ontwikkeling van kanker .

    Tabel 1
    AMPK en Human Disease
    Benedenstroomse targets van AMPK regelen eiwitmetabolisme, celgroei en apoptose routes die bekend betrokken te zijn in de ontwikkeling van kanker. De zoogdieren van rapamycine (mTOR), een goed bestudeerde regulerende pathway betrokken bij de controle van celgroei door toezicht cellulaire energie en mitogene signalen, is een belangrijke doelstelling stroomafwaarts van AMPK activering. Tubereuze sclerose 1 en 2 (TSC1 en TSC2) zijn twee tumorsuppressors stroomafwaarts van AMPK die betrokken zijn bij de ontwikkeling van tubereuze sclerose complex (TSC), een aandoening gekarakteriseerd door de ontwikkeling van goedaardige tumoren in meerdere organen [40]. Activering van AMPK resulteert in de fosforylering en activering van TSC2 die op zijn beurt GTPase-activatie-eiwit (GAP), resulteert in de inactivering van Ras homoloog verrijkt in hersenen (Rheb), een Ras GTPase familie betrokken bij de activering van mTOR complex [39 , 40]. De inactivatie van Rheb resulteert in een remming van mTOR, die nodig is om eiwitsynthese in een gespannen cellulaire omgeving (Fig. 2A) controleren. Inactivering van AMPK leidt tot een constante activering van mTOR, waardoor verdere proliferatie en de nodige milieu nodig om te overleven. Het is algemeen aanvaard dat overactieve mTOR signalering is een gemeenschappelijk kenmerk in verschillende vormen van kanker, zoals prostaatkanker, borstkanker, longkanker, blaaskanker, melanoom, nier, endometrium, schildklier, gliale en chronische myeloïde leukemie (CML) [59].

    Fig. 2
    AMPK activering in menselijke ziekte
    Een bijkomend doel van AMPK stroomafwaarts is de bekende p53 tumor suppressor. p53 is het meest gevonden tumor suppressor en functie in cellulaire afweermechanismen tegen beschadiging of stress door het induceren van apoptose of groeistop (beoordeeld in [60-62]). De regulering van p53 door AMPK resulteert in een mechanisme dat de celcyclus reguleert. AMPK activering resulteert in fosforylering en activering van p53 leidt tot de regulatie van p53 p21 benedenstroomse targets en cycline afhankelijke kinase (CDK). De activering van p21 remt CDK activiteit waardoor celcyclus (Fig. 2A) [39, 40].

    Deze cellulaire stress waargenomen door AMPK leidt tot regulering van de celcyclus. Bovendien is het vermogen van p53 om de transcriptie van een tumor suppressor zoals fosfatase en tensine homoloog (PTEN), een negatieve regulator van mTOR signalering en antagonist van de phosphoinositol-3 kinase (PI3K) signaalweg regelen, blijkt het belang van een goede p53 verordening [60]. Echter kan inactivering van AMPK tot onjuiste celproliferatie bijdragen tot maligne ontwikkeling p53 niet geactiveerd in reactie op cellulaire stress of ongepaste mitogene stimuli.

    Het is vastgesteld dat de processen die aan AMPK activering / inactivering kritisch voor het behoud homeostatische cellulair metabolisme en dat verlies van deze functies dragen bij tot de ontwikkeling van tumoren. Een extra functie van AMPK is om een ​​goede scheiding te verzekeren chromosomale tijdens mitose (beoordeeld in [63]). Er wordt gespeculeerd dat het onvermogen van AMPK een goede voortgang van de celcyclus reguleren kan dus resulteren in abnormale cellulaire proliferatie, bijdragen tot maligniteit [63]. Verder zijn er specifieke signaleringsroutes zoals Wnt / β-catenine, Notch en Hedgehog routes die als gedereguleerde kan voordelen bieden om een ​​specifieke subset van cellen die een tumor-initiërende populatie vertegenwoordigen [64, 65]. Zoals eerder vermeld, wordt erkend dat er een populatie van cellen in een tumor die verantwoordelijk zijn voor tumorvorming, deze cellen genoemd kankerstamcellen (CSC) of tumor-initiërende cellen [6-12]. CSC worden gedefinieerd door hun vermogen om zichzelf te vernieuwen, te leiden tumorvorming en in de heterogene populaties van cellen die aanwezig zijn in de ouderlijke tumoren onderscheiden [13-16]. De hiervoor genoemde wegen betrokken zijn bij de regulatie van zelfvernieuwing en het onderhoud van CSC. Het exacte mechanisme (s) waarin tumor-initiërende cellen ontwikkelen wordt momenteel onderzocht. In verband met AMPK is het aannemelijk om te speculeren dat deregulering van AMPK kan de sleutel factor (s) moet leiden tot een populatie van cellen met tumor-initiërende vaardigheden [63]. Zo is aangetoond dat de maternale embryonale leucine zipper kinase (MELK), een AMPK-gerelateerde kinase geactiveerd door autofosforylering [66] is aangetoond dat neurale stamcellen zelfvernieuwing regelen door regeling van de celcyclus [67] . MELK expressie is ook aangetoond dat zij met hooggradig glioom en kan de overleving en proliferatie van neurale progenitorcellen [67, 68] reguleren. Melk is een AMPK-gerelateerde kinase dat deelt sequentiehomologie met de proteïne kinase domein van de AMPK-α katalytische subeenheid [66]. Hoewel er geen directe correlatie tussen AMPK signalering en kanker stamcellen, het vermogen van een AMPK-gerelateerde kinase zoals Melk stamcellen zelfvernieuwing reguleren impliceert dat AMPK een mogelijke rol in zelfvernieuwing als goed, en dus is het interessant om de rol van AMPK onderzoeken.

    1.2. AMPK, diabetes type 2 en Klinische Modulatie
    Aangezien AMPK is een belangrijke metabolische regulator en wordt geassocieerd met het metabool syndroom is de mogelijke rol speelt in de ontwikkeling van type 2 diabetes is een gebied van onderzoek ook. Type 2 diabetes is een belangrijke wereldwijde epidemie gekenmerkt door zowel insulineresistentie en verminderde secretie van insuline door de pancreas β-cellen [3, 22, 23]. De gebeurtenissen die tot 2 diabetes ontwikkeling type zijn complex en lijken multicausaal. Onlangs, is het aan het licht gekomen dat de farmacologische stoffen vaak gebruikt om type 2 diabetes te handelen richten op de AMPK pad ook.

    AMPK speelt een cruciale rol bij het handhaven van glucosehomeostase en insuline antagoniseert activatie van AMPK [50]. Hoge glucosespiegels leiden tot een afname van AMPK-activiteit in zowel skelet en β-cellen en laag glucosegehalte in feite [50] verbeteren AMPK-activiteit. Zoals eerder besproken, kan remming van AMPK-activiteit schadelijke gevolgen voor downstream betrokken in kritische cellulaire processen. Bovendien, de bewijzen dat hoge glucosespiegels remmen AMPK-activiteit blijkt verder dat de individuen gediagnosticeerd met type 2 diabetes een verhoogd risico op kankerontwikkeling (tabel 1).

    Hoewel er bewijs is waaruit blijkt dat mensen met type 2 diabetes of verhoogde insuline serumspiegels lopen een hoog risico op de ontwikkeling van menselijke maligniteiten, zoals kanker [69 tot 71], zijn er tal van observationele studies met het argument dat patiënten met type 2 diabetes lijken te hebben een verminderde incidentie van kanker, in het bijzonder prostaatkanker [72, 73]. Recent is deze afname van de incidentie van kanker is gekoppeld aan het therapeutische middel metformine. In mensen gediagnosticeerd met diabetes type 2, wordt het geneesmiddel metformine vaak gebruikt als een antihyperglycemic agent die hepatische gluconeogenese remt en direct remt complex 1 van de mitochondriale ademhalingsketen [74, 75]. Metformine is geïdentificeerd als een activator van de AMPK pathway in hepatocyten, myocyten [76, 77] en skeletspiercellen [78]. Deze activering van AMPK de route, met name in hepatocyten, vermindert acetyl-CoA carboxylase (ACC) activiteit, beknot de expressie van enzymen en lipogene induceert oxidatie en vetzuren (Fig. 2B) [78]. Het vermogen van metformine indirect AMPK activeren in hepatocyten is afhankelijk van LKB1 [79]. Daarnaast is aangetoond dat metformine p53-deficiënte tumor celgroei [80] onderdrukken. Studies hebben aangetoond dat metformine gaat gepaard met een afname risico van kanker van de dikke darm en alvleesklier en kan ook worden gebruikt als een antikankermiddel en een kandidaat voor adjuvante therapie, met name in het geval van borstkanker [81-85]. Het werd onlangs aangetoond dat metformine kan selectief richten en doden borstkanker stamcellen en werd verder aangetoond dat in combinatie met doxorubicine, zowel kankerstamcel en niet-kankerstamcel populatie [86] gedood. De exacte mechanisme (n) waardoor dit gebeurt is niet bekend. Deze studie biedt verdere steun aan het idee dat patiënten met type 2 diabetes die met metformine lagere incidentie van kanker ontwikkeling. Het is redelijk om te speculeren dat diabetespatiënten specifiek het gebruik van de anti-diabetische geneesmiddel metformine lagere incidentie van kanker hebben, omdat deze geneesmiddelen vertonen de mogelijkheid de gerichtheid op de kleine subpopulatie van cellen rijden tumorvorming en het ontstaan ​​van kanker. Daarnaast is het gebruik van metformine als antidiabeticum en zijn rol als AMPK activator en de bewezen rol in kankerontwikkeling, toont de kritieke rol van AMPK in menselijke ziekten en toont een relatie tussen de paden regulerende type 2 diabetes en kanker.

    1.3. AMPK en Incidentie van cardiometabolica Disease
    De incidentie van cardiometabolische ziekten, waaronder hypertensie of atherosclerose is groter bij patiënten met metabool syndroom [1, 87]. De prevalentie van cardiometabolische ziekte wordt eveneens verhoogd bij personen die lijden aan zowel obesitas en type 2 diabetes, gemeenschappelijke kenmerken onder degenen met de diagnose metabool syndroom [20, 31, 32].

    AMPK wordt uitgedrukt in veel weefsels waaronder hartspier bijzonder cardiomyocyten bevatten grote hoeveelheden AMPK [36]. Zowel LKB1 en CaMKK verantwoordelijk zijn voor AMPK activering in het hart [88] en gedurende cardiovasculaire complicaties zoals cardiale hypertrofie en ischemie is er een activatie van AMPK (Fig. 2C). Tijdens normale hartfunctie er een overvloed van ATP en een inactivatie van AMPK [88]. Normaal gladde spiercellen wonen in een G0-fase van de celcyclus en tal van evenementen, zoals een groei-stimulerende gebeurtenis of serum stimulatie moet later tot een wildgroei te activeren. Interessant is gerapporteerd dat AMPK activering in serum gladde spiercellen gestimuleerd resulteert in celcyclusstilstand in de G1 fase en remt proliferatie cellen [34, 89]. Tot op heden is het betwist indien AMPK activering tijdens ischemie is inderdaad schadelijk of nuttig, maar het blijkt dat AMPK activering is gunstig (tabel 1). AMPK activering vetzure opname verhoogt, oxidatie en verhoogt glucoseopname en glycolyse [36], dat impliceert het een belangrijke regulator in het cardiovasculaire systeem (Fig. 2C).

    AMPK is opgereguleerd in reactie op een verhoogde AMP / ATP verhouding die toeneemt in een gespannen toestand cellulaire. Het is aangetoond dat 5-amino-4-imidazool-carboxamide riboside-1-β-D-ribofuranoside (AICAR), een AMPK activator, glucose opname vergroot in een in vitro model rat via glucose transporter type 4 (GLUT-4) translocatie onafhankelijk van de PI3K signaleringsroute [90]. GLUT-4 verplaatst naar de plasmamembraan in reactie op insuline en in omstandigheden van cellulaire stress, zoals hypoxie of ischemie deze translocatie vergemakkelijkt een snelle toename van glucoseopname en glycolyse [91]. Deze toename in zowel glucose opname en glucose transport in cardiomyocyten een cardioprotectief effect in diermodellen en celkweek [90, 91]. De verbinding tussen AMPK activering en GLUT-4 translocatie ondersteunt verder de rol van AMPK signalering als kritische regulator van cardiovasculaire homeostase.

    AMPK activering ook resulteert in een verhoging van de activiteit van endotheliale stikstofoxide synthase (eNOS) dat verantwoordelijk is voor de bevordering van vasodilatatie, inhibitie van bloedplaatjesaggregatie en proliferatie van gladde spiercellen [92]. De mogelijkheid om deze acties uit te voeren is van cruciaal belang in de regelgeving en handhaving van de juiste cardiovasculaire functie. AMPK activering door AICAR resulteert in stikstofmonoxide (NO) in endotheelcellen daardoor resulteert in vasculaire tonus onderhoud [92]. Metformine is ook aangetoond dat hartspierbeschadiging in zowel diabetische en niet-diabetische muizen via AMPK-activatie eNOS [93] verlagen. Dit bewijs ondersteunt een cardioprotectieve rol voor AMPK activering die nodig is voor goede cardiovasculaire functie in reactie op cellulaire stress (tabel 1) te verzekeren.

    Inactivatie van AMPK resulteert in de deregulering van fundamentele processen zoals de PI3K, mTOR en eNOS signaleringsroutes die noodzakelijk worden geacht voor cellulaire homeostase en zijn verbonden tussen verschillende ziekten [36, 38, 40, 41]. Er is substantieel bewijs dat geïnactiveerde AMPK impliceert een kritische factor in de ontwikkeling menselijke ziekte zoals kanker, type 2 diabetes en cardiovasculaire ziekten die het potentieel van AMPK toont om als een therapeutisch doelwit. De gunstige effecten van AMPK activering moet verder worden onderzocht om te helpen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling en preventie van de ziekten besproken. Interessant is dat AMPK is slechts een van een aantal gemeenschappelijke verbindingen die kanker, diabetes type 2 en cardiometabole ziekte aan te sluiten.

    2. PPAR en Human Disease Ontwikkeling

    Peroxisoom proliferator-geactiveerde receptoren (PPAR’s) zijn leden van een nucleaire hormoon receptor familie verantwoordelijk voor de regulering van een grote verscheidenheid van genen betrokken bij cellulaire en metabole processen zoals vetzuurmetabolisme, vetmetabolisme, glucose en insuline homeostase. De verschillende subtypes van PPAR’s die zijn geïdentificeerd tot op heden zijn PPARa, PPARβ / δ en PPARy [94-97]. PPARs weergegeven brede weefselverdeling en functie receptor lijkt op elk specifiek subtype. PPAR activiteit kan worden gemoduleerd door verschillende liganden waaronder endogene verbindingen zoals vetzuren, eicosanoïden en is ook een receptor voor diverse geneesmiddelen gebruikt bij de behandeling van humane ziekte [94, 95]. Activatie van PPAR wordt gevolgd door de vorming van heterodimeren met de retinoïde X receptor (RXR), die op zijn beurt onderkent DNA sequentie in specifieke regio’s op doelgen promoters of PPAR respons elementen (PPRE), en bijgevolg waardoor activering of onderdrukking van gentranscriptie (Fig. 3) [94, 96, 98, 99]. PPARs reguleren kritische metabolische processen die functioneren in het handhaven van normale homeostase en deregulering van deze processen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van metabool syndroom zoals in meer detail beschreven (Fig. 3) [98]. De centrale rol van PPAR in stofwisselingsprocessen impliceert PPAR in menselijke ziekten zoals kanker, diabetes en cardiovasculaire ziekten. De precieze functie PPAR is bij de ziekte van ontwikkeling wordt momenteel onderzocht.

    Fig. 3
    PPARs
    2.1. PPAR en zijn functie in de ontwikkeling van kanker
    De rol spelen in PPARs specifieke vormen van kanker en oncogenese is van belang om het mechanisme (s) die functioneren in het bevorderen van de ontwikkeling van kanker. PPAR activatie kan leiden tot antiproliferatieve, proapoptotische, prodifferentiation en angiogenese effecten in kankercellen [96, 97, 100, 101]. Meest recent, hebben PPARβ / δ en PPARy beschouwd als potentiële therapeutische targets in de preventie van kanker.

    PPARβ / δ wordt uitgedrukt in de meeste weefsels en functies in verschillende fysiologische processen waaronder ontsteking, vetzuurverbranding en insulinegevoeligheid [97, 100]. Interessant is controversieel bewijsmateriaal een rol PPARβ / δ in cellulaire proliferatie in verschillende kankermodellen waaronder colon, borst en longkanker. In het geval van darmkanker, het meest bestudeerde kanker met betrekking tot de rol van PPARβ / δ Er bestaan ​​tegenstrijdige rapporten suggereren een rol voor PPARβ / δ in cellulaire proliferatie [101]. Omdat er hoge expressie van PPARβ / δ in zowel de dunne als dikke darm, is het bekend dat deze receptor een belangrijke rol in maagdarmkanaal onderhoud speelt. Echter, de controverse ligt in het tegenstrijdig bewijs waaruit blijkt dat PPARβ / δ activering ofwel kan remmen of bevorderen colon ontstaan ​​van tumoren (uitgebreid beschreven in [101]). Bij de ontwikkeling van borstkanker, PPARβ / δ zowel proliferatieve en anti-apoptotische effecten in oestrogeen receptor-positieve cellen [102]. Longkankercellijnen modellen hebben aangetoond dat PPARβ / δ wordt uitgedrukt in primaire epitheelcellen [103], maar het exacte resultaat van PPARβ / δ activatie is onduidelijk, zoals kan resulteren in remming of activatie van longkanker celgroei (beoordeeld in [97]). Hoewel de precieze rol van PPARβ / δ ontwikkeling van kanker blijft controversieel vanwege de discrepantie in de gepubliceerde data sets, is het duidelijk dat PPARβ / δ ligandactivering belang voor de ontwikkeling van kanker en vereist verder onderzoek (tabel 2).

    Tabel 2
    PPAR’s en Human Disease
    PPARy expressie die beperkt is tot vetweefsel en stimuleert vetzuur opslag voert zowel lipide en glucose homeostase en is een belangrijke receptor voor thiazolidinedion (TZD) klasse van insuline-sensibiliserende middelen [104, 105]. Net als de andere PPARs, PPARy functies in celdifferentiatie, apoptose en proliferatie. PPARy wordt uitgedrukt in een grote verscheidenheid van kankers zoals colon, borst, blaas, long en maagkanker [100, 106] (tabel 2) en wordt gespeculeerd dat dit kan een tumor suppressor functioneren door het remmen van replicatie van kwaadaardige cellen (uitgebreid beoordeeld in [100, 106]). PPAR kunnen uitoefenen antiproliferatieve effecten in veel van deze vormen van kanker en wordt momenteel onderzocht als een doel in de ontwikkeling van geneesmiddelen.

    Interessant PPARy agonisten is aangetoond dat interactie met en routes die betrokken zijn betrokken bij stamcel signalering zoals Wnt signaleringspad die functioneert in de zelf-vernieuwing van de embryonale en hematopoietische stamcellen [107-109]. β-catenine, een nucleocytoplasmatische eiwit wordt gestabiliseerd door de binding van een Wnt signaal aan zijn receptor Frizzled (Fz). Deze binding resulteert in de werving van slordig (DSH) aan het membraan dat op zijn beurt remt GSK3 activatie daardoor resulteert in activatie van β-catenine en translocatie naar de kern [108]. De translocatie van β-catenine naar de kern leidt tot binding aan de TCF / LEF familie van transcriptieregulatoren leiden tot activatie van gentranscriptie [108]. Het is aangetoond dat zowel β-catenine-afhankelijke en-onafhankelijke Wnt signalering is betrokken bij de remming of stimulatie van adipogenese, die wordt bestuurd door PPARβ [110, 111]. Activatie van PPARy resulteert in een inductie van β-catenine afbraak, hetgeen resulteert in onderdrukking van β-catenine activiteit. Er is vastgesteld dat afwijkende β-catenine activiteit is gekoppeld aan de ontwikkeling van kanker en bijdraagt ​​tot maligniteit en [112, 113]. Meer specifiek, de koppeling tussen PPARy en β-catenine aangetoond in de ontwikkeling van borstkanker [112]. Jiang et al. toonden aan dat zowel PPARy en β-catenine wordt uitgedrukt in patiëntjaren afgeleide menselijke borsttumoren en in staat waren om PPAR deregulering correleren met abnormale β-catenine signalering door onderzoek naar zowel eiwit-niveau van expressie en hun moleculaire interactie [112]. Interessant is dat afwijkende Wnt signalering en gedereguleerde β-catenine-activiteit betrokken als belangrijke spelers die betrokken zijn bij de zelf-vernieuwing vermogen van kanker stamcellen met inbegrip van prostaat-, colon-en borstkanker [112 tot 114]. Het vermogen van PPARy met β-catenine activiteit een belangrijke rol in stamcelontwikkeling, in combinatie met de bekende expressie in een groot aantal verschillende kankers regelen, leidt een te speculeren dat abnormale expressie PPARy een rol in kankerstamcel ontwikkeling. Deze hypothese moet worden getest en moet worden vastgesteld of deze zou dienen als een nuttig doel bij de ontwikkeling van farmacologische targets gericht op kanker stamcellen.

    2.2. PPAR en haar rol in de ontwikkeling van type 2 diabetes
    PPAR’s naar voren zijn gekomen als kritische transcriptionele regulatoren van het metabolisme. De rol van PPAR’s in de ontwikkeling van het metabool syndroom, in het bijzonder met een focus op obesitas en diabetes type 2, is van toenemend belang in het bijzonder met betrekking tot het identificeren van insuline-overgevoeligheid geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes. Specifiek is er aandacht PPARa en PPARy met betrekking tot diabetes type 2.

    De meest bestudeerde PPAR betrekking tot diabetes type 2 is PPARy aangezien het essentieel is voor een goede glucose homeostase. Het is goed ingeburgerd in een klinische setting dat de klasse van insuline-overgevoeligheid drugs, TZD’s, in het bijzonder rosiglitazon en pioglitazon express hoge affiniteit voor PPARy en functie in de behandeling van type 2-diabetes [115]. Activatie van PPARy in vetweefsel kan leiden tot onderdrukking van hepatische glucose productie en de omkering van hyperinsulinemie, verdere ondersteuning van het verband tussen PPARy, obesitas en de ontwikkeling van type 2 diabetes (tabel 2) [115].

    De activering van PPARa resulteert in de transcriptionele regulatie van een aantal belangrijke enzymen betrokken bij lipidentransport [100]. PPARa agonisten is aangetoond functie verlaagt zowel triglyceriden en LDL metabolisme, met name via β-oxidatie stimulatie [98]. In termen van PPARa en insulinegevoeligheid, het vermogen van PPARa activatoren, zoals fibraten, zowel triglyceride verlagen en adipositas resulteren in een vermindering van de insulineresistentie bij muizen [116] (tabel 2). Fibraten zijn PPARa agonisten gebruikt bij de behandeling van dyslipidemie, die vaak optreedt in combinatie met type 2 diabetes.

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: