Zelfs in de reguliere geneeskunde luid de klok! Toenemende resistentie van bacterien voor antibiotica

HET ONTSTAAN VAN ALLERGIEN door verstoorde microflora

30 Jaar terug kwam ik bij mijn huisarts, ik was net met mijn studie natuurgeneeskunde begonnen en vroeg vanwege mijn erfelijk belaste astma om pre en probiotica. De huisarts verklaarde me voor gek, hij zei: “die kunnen niet overleven in de maag”. Wel ben ik op die manier van behandelen, herstel microflora, van mijn astma genezen.

Dat bacteriën toenemend resistent worden voor antibiotica, is inmiddels een erkend probleem. Microbioloog Martin Blaser zal de laatste zijn om dat vraagstuk te onderschatten. Maar hij vindt dat grote bezorgdheid over een ander nijpend probleem minstens zo gepast is. Hij ziet in de opmars van het gebruik van antibiotica, de gestage afname van onze interne microbiologische diversiteit en de tegelijkertijd stijgende incidentie van astma, obesitas, juveniele diabetes, inflammatoire darmziekten en verschillende allergieën meer dan een toevallig correlatief verband.

Hij wijdde er vorige week de jaarlijkse Anatomische Les van AMC en VUmc aan, en publiceerde er een alarmerend boek over: Missing microbes. How the overuse of antibiotics is fueling our modern plagues, in het Nederlands beschikbaar onder de minder omineuze titel: De beestjes in ons. Het belang van bacteriën. (Medisch Contact geeft vijf exemplaren weg, zie onderaan dit artikel!)

In de lounge van zijn Amsterdamse hotel legt hij geduldig uit hoe het volgens hem zit. De aanwijzingen stapelen zich volgens hem op dat ‘ons microbioom’ – de voor elk mens unieke, zeer gevarieerde populatie van al zijn bacteriën – onze gezondheid veel sterker bepaalt dan altijd werd gedacht. En dat structurele verstoringen daarvan door onverstandig gebruik van antibiotica tot ziekten leiden. Ofschoon hij wel onmiddellijk een disclaimer inbouwt: ‘Ik wil niet beweren dat verstoringen van onze microbiële huishouding de enige oorzaak zijn van de opkomst van welvaartsziekten en allergieën.’

Ongewenste invloeden Blaser koesterde – ‘net als alle artsen’ – lange tijd twee geloofsartikelen: ‘Ten eerste: mensen hebben een stabiele bacteriële flora. En ten tweede: antibiotica verstoren misschien de balans in die flora, maar dat duurt slechts kort en wordt vrij snel hersteld. Maar nu daagt het inzicht dat antibiotica niet alleen de bacterie doden waartegen ze worden voorgeschreven, maar dat ze en passant ook een hoop onschuldige en voor ons nuttige exemplaren voorgoed uitschakelen.’

Blaser weet nog wanneer hij zelf van zijn geloof viel. ‘Een jaar of tien geleden sprak ik een jonge wetenschapper die zich ging bezighouden met endocrinologie en metabolische processen bij dieren. Ik vermoedde dat hij wist dat boeren hun vee vanaf de geboorte antibiotica in lage doses geven om infecties te voorkomen. En dat dit de dieren dik maakt. Maar dat was nieuw voor hem. En terwijl ik met hem daarover sprak, bedacht ik plots dat het gebruik van antibiotica op een of andere wijze ook ongewenste invloeden zou kunnen hebben op de vroege ontwikkeling van de mens.’

© Marc Driessen© Marc Driessen

Tweesnijdend zwaard
Maar er was nog iets dat Blasers verontrusting over de toestand van onze microbiële flora in gang zette. ‘Al dertig jaar doe ik onderzoek naar de bacterie Helicobacter pylori, meer speciaal naar de vraag of hij een commensaal of een pathogeen is. Inmiddels weten we dat het om een commensaal met pathogene eigenschappen gaat.’ H. pylori werkt als ‘een tweesnijdend zwaard’: als je ouder wordt, verhoogt hij de kans op maagkanker en maagzweren, maar beschermt hij tegen refluxziekte.

‘We stelden ook vast dat H. pylori al enige tijd op de terugtocht is’, zegt Blaser. ‘Zeker sinds de opkomst van de antibiotica neemt het aantal dragers af. Zoals te verwachten was, gaat dat gepaard met een afname van maagkanker en maagslijmvliesontstekingen en met een toename van het aantal mensen met refluxklachten en een hoger incidentie van het slokdarmcarcinoom.’

Maar Blaser vond nog iets anders: de microbe beschermt tegen astma, huidallergieën en hooikoorts. Volgens hem heeft H. pylori een algemeen effect op het immuunsysteem, en dus op het vermogen allergische reacties te onderdrukken, doordat de microbe het immuunsysteem de instructie geeft om T-remmercellen in te schakelen. ‘Die onderdrukken een allergische reactie én de neiging van het afweersysteem om H. pylori zelf aan te pakken.’ Afname van H. pylori betekent dus meer allergieën.

In de gastro-enterologische gemeenschap zijn deze ideeën helaas anathema, verzucht Blaser. In een voetnoot in zijn boek citeert hij uit een brief die in 1997 in The Lancet verscheen: ‘De enige goede H. pylori is een dode H. pylori.’ Dat is, zegt hij, nog steeds de vigerende visie. Maar hij put hoop uit het feit dat hij zopas de prestigieuze Alexander Fleming Award van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) kreeg: ‘Artsen en onderzoekers die geïnteresseerd zijn in onze microbiële flora hebben inmiddels door wat er aan de hand is.’

Immuunsysteem
De weg waarlangs antibiotica in de vroegste jeugd hun nadelige invloed uitoefenen, is ‘betrekkelijk simpel’, aldus Blaser. ‘Onze bacteriële flora erven we van onze moeders en die erven haar weer van hun moeders: ‘Verticale transmissie, heet dat. In de eerste drie jaar van ons leven wordt die gigantisch diverse populatie verder opgebouwd. Mijn hypothese is dat de microben een intrinsiek onderdeel zijn van onze ontwikkeling. Ze zijn mede bepalend voor groei en ontwikkeling van ons immuunsysteem, onze stofwisseling en onze cognitie. Over honderdduizenden jaren zijn onze voorouders opgegroeid met die honderd biljoen commensalen waaraan belangrijke functies zijn uitbesteed: zo “instrueren” ze het immuunsysteem, en “vertellen” onze vetcellen hoeveel voedsel er is.’

‘De aanval’, zoals Blaser dat zelf graag noemt, die we met het gebruik van antibiotica hebben ingezet op dit microbioom, en dus ook op de intergenerationele overdracht, kon dan ook niet zonder gevolgen blijven. ‘Epidemiologische studies laten dat zien. Kinderen die op jonge leeftijd vaak antibiotica krijgen, lopen later pakweg twee keer meer kans op obesitas, astma, allergie en diabetes type 1. Voorbeeld: in een Finse studie uit 2013 werden 15.000 kinderen met koeienmelkallergie geïncludeerd. De onderzoekers matchten ze met evenveel kinderen zonder die allergie en stelden vervolgens een aantal vragen. Hadden de kinderen met koeienmelkantilichamen in hun bloed vaker antibiotica gehad dan kinderen die dat niet hadden? Het antwoord was ja: odds-ratio 1,7. Sterker: de onderzoekers vonden zelfs een dosis-responscurve: hoe meer antibiotica, hoe hoger het risico.

Tweede vraag: gebruikten de moeders meer antibiotica tijdens de zwangerschap? Ja: odds-ratio 1,3. En ook hier vonden ze een dosis-responscurve. Laatste vraag: gebruikten de moeders voor het jaar van zwangerschap meer antibiotica? Alweer was het antwoord bevestigend. Een paar jaar geleden hebben we zelf een soortgelijke studie gedaan bij tienduizend kinderen in Engeland. Wij vonden dat antibioticagebruik in de eerste zes maanden van het leven een bepalende risicofactor was voor het later ontstaan van adipositas.’

Ook het stijgende aantal keizersnedes is een in het oog lopende boosdoener, volgens Blaser. Onderzoek wijst uit dat kinderen die zo ter wereld zijn gekomen, meer kans hebben op overgewicht, astma en allergieën. Niet verrassend, vindt hij, want juist een keizersnede verstoort die intergenerationele overdracht van het interne bacteriële milieu. Vlak voor de bevalling verandert de bacteriesamenstelling in de vagina van de zwangere vrouw. De baby komt daarmee in contact tijdens de geboorte en begint met de opbouw van een eigen bacteriepopulatie waarin de bacteriën van de moeder zijn terug te vinden. ‘Bij een keizersnede gebeurt dat niet.’

Grote verschillen
Om meer zicht te krijgen op de precieze biologische mechanismen doen Blaser en zijn groep ook veel dierexperimenteel onderzoek. Zo ontdekten ze grote verschillen tussen jonge muizen die lang-durige lage doses antibiotica kregen en muizen die vrij van antibiotica bleven, nadat ze beide groepen op een vetrijk dieet hadden gezet. De muizen uit de experimentele groep werden ongeveer
10 procent zwaarder en verzamelden 40 procent meer vet dan hun soortgenoten die geen antibiotica kregen. ‘Wat te verwachten was, want dat zie je ook in de veeteelt’, constateert Blaser.

Vervolgens zetten hij en zijn medewerkers jonge muizen op een antibiotica-regime vergelijkbaar met dat van mensenkinderen. Ze kregen slechts een paar geneeskrachtige doses. Ook nu traden er structurele veranderingen op: de microbiële diversiteit nam af en de muizen groeiden harder. Wel was er onderscheid tussen de gebruikte middelen: amoxicillinekuren gaven een minder blijvend effect dan tylosinekuren.

Modder en aarde
Met zijn ideëen loopt Blaser bepaald niet in de pas met de zogeheten ‘hygiënehypothese’. Volgens die hypothese zou dé oorzaak van de stijgende incidentie van allergieën zijn dat kinderen in een te schone leefomgeving opgroeien. Dat zou hun immuunsysteem in slaap sussen, waardoor het later in het leven reageert op valse alarmsignalen. Blaser: ‘Veel verdedigers van deze hypothese vinden daarom dat je kinderen meer moet blootstellen aan vee en aan huisdieren, en aan andere vieze dingen als modder en aarde. Dat gaat niet werken. Mijn stelling is dat de microbes in de aarde of in deze dieren allemaal irrelevant voor ons zijn. Die organismen zijn aangepast aan honden en koeien en zijn niet geco-evolueerd met de mens; ze zijn dus ook niet geadapteerd aan leven in het menselijk lichaam.’

Blasers oplossingen zien er anders uit. Hij somt op: ‘We moeten artsen beter opleiden in het toepassen van antibiotica. Kinderen die heel erg ziek zijn, moeten uiteraard antibiotica krijgen. Maar in Zweden gebruiken ze 40 procent minder antibiotica dan in de VS. Toch zien we in Zweden geen hogere incidentie van doofheid of een hogere mortaliteit onder kinderen. 60 procent van de antibiotica die we in de VS voorschrijven, is dus nodig.

In de tweede plaats moeten we op den duur de micro-organismen die verloren zijn gegaan, vervangen. In 1997 heb ik voorspeld dat we H. pylori zullen terug-geven aan kinderen; ik geloof dat nog steeds.’ Zijn probiotica dus een oplossing? ‘Misschien’, zegt Blaser aarzelend. ‘Maar het spul dat nu over de toonbank gaat, is dat niet. Want welke mix van bacteriën moet daar precies inzitten? Besef steeds: onze bacteriële verschillen zijn nog groter dan onze genetische. Ieder mens is uitgerust met een unieke mix van microbes. Dus: wat voor de één goed is, hoeft dat voor de ander nog niet te zijn.’

Verder pleit hij voor betere diagnostiek: ‘Er zijn waarschijnlijk zo’n dertig bacte-riële pathogenen die 95 procent van de infectieziekten veroorzaken. Zelfs de smalspectrumantibiotica zijn daarvoor eigenlijk nog te breed. We zouden anti-microbiële middelen moet maken die specifiek tegen elk van die infectueuze bacteriën kunnen worden ingezet, zodat ze geen collaterale schade veroorzaken.’
Blaser vestigt zijn hoop op het onderzoek naar ‘de genetische kaart’ van het menselijk microbioom – kennis daarvan zou de grondslag moeten zijn voor de productie van nieuwe middelen. ‘Alleen: er is geen markt voor, want steeds gaat het om medicijnen die slechts kort nodig zijn. Daar moet dus belastinggeld bij.’

Amazone
Zijn er mensen bij wie de interne bacteriële diversiteit nog wel heel hoog is?
Blasers ogen twinkelen: ‘Mijn vrouw, Maria Gloria Dominguez, doet daar onderzoek naar. Ze bestudeert volken in het Amazonegebied die zelden of nooit in aanraking zijn geweest met antibiotica. Ze vindt inderdaad een hoge diversiteit. Twee jaar geleden leek het er nog op dat we 15-25 procent van onze diversiteit hebben verloren als we de darmbacteriën van deze mensen als referentie nemen, maar recent onderzoek laat zien dat het mogelijk meer dan een derde is.’

Zolang we niets doen, zullen de gevolgen zich opstapelen, vreest Blaser. ‘Elke volgende generatie zal aan microbiële diversiteit inboeten.’ Hij maakt graag de vergelijking met ‘echte’ ecosystemen: ‘Gezond regenwoud kent een grote bio-diversiteit. Uiteindelijk is ook ieder mens drager van een ecosysteem met eenzelfde soort biologisch evenwicht als een koraalrif of een tropisch regenwoud. Miljoenen mensen zullen vatbaar zijn voor pathogenen als dat evenwicht ernstig verstoord raakt.’

Blaser noemt dat ‘de antibiotische winter’. En nee, dat is geen doomsday-profetie: ‘Het is een angstaanjagend, maar reëel vooruitzicht.’

Bron

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: